Impurezas farmacêuticas são componentes presentes no insumo farmacêutico ativo ou no medicamento que não correspondem à substância ativa nem aos excipientes declarados na formulação. Elas podem se originar da síntese, da purificação, das matérias-primas, do armazenamento ou da interação do produto com a embalagem.
A presença de uma impureza não significa automaticamente que o medicamento esteja inadequado. A avaliação depende de sua identidade, concentração, toxicidade, exposição diária e origem. Por isso, o controle deve integrar conhecimento do processo produtivo, estudos de estabilidade, métodos analíticos adequados e critérios regulatórios.
Também é necessário distinguir detecção, identificação e qualificação. Detectar significa observar um sinal analítico. Identificar envolve determinar a estrutura ou a natureza da substância. Qualificar, por sua vez, significa reunir evidências de segurança para justificar a exposição proposta.
No Brasil, a RDC nº 964/2025 e os guias relacionados orientam os estudos de degradação forçada e o controle de produtos de degradação. A Anvisa também publicou o Guia nº 83/2025, voltado à submissão de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação.
1. Quais são os principais tipos de impurezas farmacêuticas?
A classificação mais útil considera a origem e a natureza química da impureza. Essa abordagem ajuda a antecipar riscos, selecionar a técnica analítica e definir quais padrões de referência serão necessários.
| Categoria | Origem frequente | Exemplos |
| Impurezas orgânicas de processo | Síntese, purificação e armazenamento do IFA | Matérias-primas, intermediários, subprodutos e reagentes orgânicos |
| Produtos de degradação | Alterações químicas no IFA ou no medicamento | Produtos de hidrólise, oxidação, fotólise e degradação térmica |
| Solventes residuais | Fabricação e purificação | Metanol, etanol, acetona, acetonitrila e solventes clorados |
| Impurezas inorgânicas | Processo, equipamentos e materiais auxiliares | Sais, catalisadores, metais, carvão e auxiliares de filtração |
| Impurezas elementares | Matérias-primas, catalisadores e equipamentos | Chumbo, cádmio, arsênio, mercúrio e metais catalíticos |
| Impurezas mutagênicas | Processo, degradação ou reação entre componentes | Compostos com alerta estrutural e nitrosaminas |
| Extraíveis e lixiviáveis | Embalagens, sistemas de administração e componentes de processo | Plastificantes, antioxidantes e produtos de degradação de polímeros |
As impurezas orgânicas de processo estão associadas principalmente à fabricação do IFA. Uma reação incompleta pode deixar matéria-prima residual, enquanto reações paralelas podem gerar subprodutos. Intermediários e compostos formados em etapas anteriores também podem permanecer quando a purificação não os remove de maneira suficiente.
Os produtos de degradação surgem quando o IFA ou o medicamento sofre alterações químicas. Umidade, oxigênio, luz, temperatura e pH estão entre os fatores capazes de promover degradação. Excipientes e componentes da embalagem também podem participar dessas reações.
Solventes residuais, impurezas elementares e compostos mutagênicos possuem abordagens específicas. Portanto, não se deve aplicar automaticamente o mesmo limite utilizado para uma impureza orgânica comum.
As nitrosaminas ilustram essa diferença. Mesmo em concentrações muito baixas, algumas podem exigir avaliação particular devido ao seu potencial mutagênico e carcinogênico. Nesses casos, os critérios costumam ser expressos como ingestão aceitável, e não apenas como porcentagem em relação ao IFA.
Além da origem, as impurezas podem ser classificadas conforme o grau de conhecimento e a forma de controle.
| Termo | Significado prático |
| Impureza identificada | Sua estrutura química foi determinada |
| Impureza não identificada | Há um sinal analítico, mas sua estrutura ainda não foi esclarecida |
| Impureza especificada | Possui critério de aceitação individual na especificação |
| Impureza não especificada | É controlada por um limite geral, sem critério individual |
| Impureza potencial | Pode surgir do processo ou da degradação, mesmo que ainda não tenha sido detectada |
| Impureza qualificada | Possui evidências que sustentam sua segurança no nível de exposição proposto |
A relação entre essas classificações nem sempre é direta. Uma impureza especificada pode ser identificada ou não identificada, embora a identificação seja desejável quando tecnicamente possível. Da mesma forma, uma impureza conhecida do processo pode não aparecer em todos os lotes.
A construção do perfil de impurezas deve considerar as rotas sintéticas, os materiais utilizados, as condições do processo, os mecanismos de degradação e os resultados observados em diferentes lotes.
Ilustração sugerida para esta seção: as impurezas podem se originar do processo de síntese, da degradação do medicamento ou de solventes e elementos residuais.
2. Como funcionam os limites de impurezas?
Os limites não correspondem a um único valor aplicável a todos os medicamentos. Eles variam conforme a dose máxima diária, a categoria da impureza, o estágio em que ela é encontrada e o risco toxicológico.
Os conceitos de notificação, identificação e qualificação organizam a tomada de decisão.
- Limite de notificação: nível a partir do qual a impureza deve ser informada nos resultados e na documentação pertinente.
- Limite de identificação: nível a partir do qual se espera determinar a estrutura ou a natureza da impureza.
- Limite de qualificação: nível a partir do qual a segurança da impureza precisa estar adequadamente sustentada.
- Critério de aceitação: limite efetivamente adotado na especificação para controlar determinada impureza.
- Ingestão diária total: quantidade da impureza à qual o paciente poderá ser exposto considerando a dose máxima do medicamento.
Os valores internacionais de referência para impurezas orgânicas em novos IFAs são apresentados no ICH Q3A(R2). Para produtos de degradação em medicamentos, a referência é o ICH Q3B(R2). Ambos podem ser consultados entre as diretrizes de qualidade do ICH adotadas pela EMA.
Limites de referência para impurezas orgânicas no IFA
A tabela a seguir resume os limiares apresentados no ICH Q3A(R2). Quando o critério combina porcentagem e ingestão diária total, aplica-se o valor que resultar no menor limite.
| Dose máxima diária do IFA | Notificação | Identificação | Qualificação |
| Até 2 g por dia | 0,05% | 0,10% ou 1 mg por dia | 0,15% ou 1 mg por dia |
| Acima de 2 g por dia | 0,03% | 0,05% | 0,05% |
Esses valores não devem ser interpretados isoladamente. Uma impureza com potencial mutagênico ou toxicidade conhecida pode exigir controle abaixo do limite geral.
Limites de referência para produtos de degradação
No produto acabado, os limites do ICH Q3B(R2) consideram a dose máxima diária do medicamento.
| Dose máxima diária | Limite de notificação |
| Até 1 g | 0,10% |
| Acima de 1 g | 0,05% |
Os limites de identificação possuem mais faixas.
| Dose máxima diária | Limite de identificação |
| Menor que 1 mg | 1,0% ou 5 µg de ingestão diária total |
| De 1 a 10 mg | 0,5% ou 20 µg de ingestão diária total |
| Acima de 10 mg até 2 g | 0,2% ou 2 mg de ingestão diária total |
| Acima de 2 g | 0,10% |
Os limites de qualificação também variam conforme a dose.
| Dose máxima diária | Limite de qualificação |
| Menor que 10 mg | 1,0% ou 50 µg de ingestão diária total |
| De 10 a 100 mg | 0,5% ou 200 µg de ingestão diária total |
| Acima de 100 mg até 2 g | 0,2% ou 3 mg de ingestão diária total |
| Acima de 2 g | 0,15% |
Nas situações em que a tabela apresenta dois critérios, prevalece o menor. Além disso, limites superiores ou inferiores podem ser cientificamente justificados conforme a natureza da impureza e a exposição clínica.
No Brasil, a avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação considera a RDC nº 964/2025, os guias ICH aplicáveis e a presença de impurezas potencialmente tóxicas. A própria Anvisa esclarece que determinadas impurezas podem precisar de avaliação mesmo abaixo do limite geral de qualificação.
Por isso, as tabelas funcionam como referência técnica, mas não substituem a avaliação da norma aplicável, da população tratada, da duração do uso e do perfil toxicológico.
3. Como identificar e quantificar uma impureza
A investigação começa pelo conhecimento do processo e da estabilidade da molécula. Resultados cromatográficos, dados espectrométricos e informações da rota sintética são reunidos para avaliar quais compostos podem estar presentes.
Um fluxo de trabalho pode seguir esta sequência:
- Mapear as impurezas potenciais. Devem ser considerados matérias-primas, intermediários, subprodutos, reagentes, catalisadores e vias de degradação.
- Desenvolver um método com seletividade adequada. O método precisa separar o IFA, as impurezas relevantes, os produtos de degradação e os interferentes da matriz.
- Realizar estudos de degradação forçada. Hidrólise, oxidação, calor, luz e outras condições ajudam a revelar possíveis vias de degradação e a demonstrar o poder indicativo de estabilidade do método.
- Comparar os sinais com padrões disponíveis. Tempo de retenção, espectro, massa e outras propriedades podem ajudar a confirmar a identidade.
- Isolar ou enriquecer a impureza quando necessário. Essa etapa pode facilitar a obtenção de dados de espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear e outras técnicas.
- Determinar a resposta analítica. A impureza e o IFA podem apresentar respostas diferentes no detector. Essa diferença precisa ser considerada na quantificação.
- Estabelecer o critério de controle. O limite deve considerar resultados de lotes, capacidade do processo, estabilidade, requisitos regulatórios e avaliação de segurança.
A cromatografia é frequentemente utilizada para separar e quantificar impurezas orgânicas. Entretanto, a identificação estrutural pode exigir LC-MS, GC-MS, espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear ou uma combinação de técnicas.
A área de um pico não equivale necessariamente à concentração real da impureza. Dois compostos presentes na mesma concentração podem gerar respostas diferentes em um detector UV, por exemplo, porque possuem absortividades distintas.
Nessas situações, pode ser utilizado um fator de resposta relativo. A convenção de cálculo e aplicação varia entre métodos e compêndios. Portanto, o laboratório deve documentar claramente se está utilizando fator de resposta relativo ou fator de correção e como ele será aplicado.
Quando a impureza permanece desconhecida, os serviços de caracterização e elucidação de substâncias podem apoiar a determinação estrutural e a confirmação da identidade. A estratégia deve combinar dados analíticos ortogonais e informações sobre a origem provável do composto.
A especificidade também precisa ser demonstrada. A coeluição de uma impureza com o IFA ou com outro componente pode levar à subestimação do resultado. Em métodos indicativos de estabilidade, essa preocupação aumenta porque os produtos de degradação podem apresentar estruturas muito semelhantes à substância ativa.
4. Qual é o papel dos padrões de referência?
Os padrões de referência permitem confirmar a identidade, avaliar a seletividade e quantificar impurezas com maior confiabilidade. Eles também podem ser utilizados no desenvolvimento e na validação do método.
A Modumtech disponibiliza uma linha de padrões de referência para princípios ativos e impurezas, incluindo compostos relacionados utilizados em análises farmacêuticas.
O padrão do IFA e o padrão da impureza possuem funções diferentes. O padrão do IFA pode ser utilizado no ensaio de teor, em testes de identificação e, quando tecnicamente justificado, em determinadas abordagens de quantificação de impurezas. O padrão específico da impureza permite avaliar sua resposta, confirmar sua retenção e estabelecer uma quantificação mais representativa.
| Aplicação | Contribuição do padrão de impureza |
| Identificação de pico | Comparação de retenção e resposta espectral |
| Desenvolvimento do método | Avaliação da separação entre IFA e impureza |
| Validação da especificidade | Adição da impureza à amostra para demonstrar ausência de interferência |
| Avaliação da exatidão | Estudos de recuperação em níveis próximos ao limite |
| Determinação do fator de resposta | Comparação entre as respostas da impureza e do IFA |
| Quantificação direta | Construção de solução ou curva com concentração conhecida |
| Estudos de estabilidade | Confirmação de produtos de degradação conhecidos |
| Adequação do sistema | Preparação de misturas destinadas a avaliar resolução |
A seleção do padrão deve considerar identidade, pureza ou teor atribuído, documentação, rastreabilidade, estabilidade, condições de armazenamento e finalidade de uso.
Antes da aquisição, convém confirmar:
- nome químico, número CAS e estrutura;
- condição química correta, como base, sal, hidrato ou solvato;
- concentração e forma de fornecimento;
- pureza ou teor atribuído;
- técnicas utilizadas na caracterização;
- disponibilidade do certificado de análise;
- condições de transporte e armazenamento;
- quantidade necessária para o período de uso;
- solubilidade nos solventes do método.
As categorias de padrões e materiais comercializados pela Modum Tech incluem APIs, impurezas, intermediários, metabólitos, isótopos estáveis e nitrosaminas. A categoria adequada depende da finalidade analítica e do estágio de desenvolvimento.
Nem todo padrão precisa ter a mesma classificação metrológica. Um padrão farmacopeico utilizado conforme a monografia, um material de referência certificado e um material altamente caracterizado para pesquisa possuem finalidades diferentes. O importante é demonstrar que o material é adequado ao uso pretendido.
Após a aquisição, a qualidade também depende da rotina do laboratório. O gerenciamento do inventário de padrões de referência deve controlar temperatura, umidade, exposição à luz, manipulação, validade e estabilidade das soluções preparadas.
5. Erros frequentes
O controle de impurezas pode falhar mesmo quando o método produz um cromatograma visualmente satisfatório. Alguns erros recorrentes incluem:
- utilizar normalização de área sem avaliar diferenças de resposta;
- considerar todo pico desconhecido como produto de degradação;
- confundir limite de identificação com critério de aceitação;
- aplicar os limites gerais a uma impureza mutagênica;
- presumir identidade apenas pela coincidência do tempo de retenção;
- ignorar impurezas provenientes de reagentes, excipientes ou embalagem;
- utilizar um padrão sem conferir sal, solvato, teor ou condição de armazenamento;
- não avaliar a estabilidade das soluções de padrões;
- desconsiderar coeluição em métodos de substâncias relacionadas;
- definir limites apenas com base na capacidade do processo.
O tempo de retenção pode contribuir para a identificação, mas raramente deve ser a única evidência quando a estrutura da impureza é relevante. Técnicas ortogonais, como espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear, aumentam a confiança da atribuição.
Da mesma forma, um limite analítico não deve ser confundido com um limite de segurança. A capacidade de detectar uma substância em determinada concentração não demonstra que esse nível seja toxicologicamente aceitável.
Reforçando e tirando dúvidas
Toda impureza detectada precisa ser identificada?
Não. A necessidade de identificação depende do nível encontrado, da dose máxima diária, da categoria da impureza e de seu risco potencial. Impurezas com alerta toxicológico podem exigir investigação mesmo em níveis inferiores aos limites gerais.
Qual é a diferença entre impureza e produto de degradação?
Impureza é um termo amplo. Produto de degradação é uma impureza formada pela transformação química do IFA durante fabricação, armazenamento ou exposição a condições ambientais.
Uma impureza identificada já está qualificada?
Não. Identificação determina sua estrutura ou natureza. Qualificação estabelece que sua segurança está sustentada no nível de exposição proposto.
O limite de qualificação pode ser usado como especificação?
Não automaticamente. A especificação deve considerar resultados de lotes, estabilidade, capacidade do processo, segurança e requisitos regulatórios. Em muitos casos, o critério adotado será inferior ao limite de qualificação.
Quando é necessário comprar um padrão de impureza?
O padrão é especialmente importante quando a impureza precisa ser confirmada, quantificada diretamente, adicionada em estudos de recuperação ou utilizada na determinação do fator de resposta. A decisão depende do método e da finalidade regulatória.
É possível quantificar uma impureza sem seu padrão específico?
Em algumas situações, pode-se utilizar a resposta do IFA ou de outro composto, desde que a abordagem seja cientificamente justificada. Diferenças de resposta precisam ser avaliadas, sobretudo quando o resultado estiver próximo do limite.
Padrão farmacopeico e padrão de impureza são a mesma coisa?
Não necessariamente. Um padrão farmacopeico é estabelecido para os usos descritos no compêndio correspondente. Um padrão de impureza pode ser fornecido por outras organizações e precisa apresentar caracterização e documentação adequadas à finalidade analítica.
Para finalizar!
O controle de impurezas farmacêuticas começa antes da análise. O conhecimento da síntese, das matérias-primas, da formulação, da embalagem e das vias de degradação permite antecipar quais compostos podem aparecer.
O método analítico precisa separar os componentes relevantes e quantificá-los com sensibilidade e exatidão compatíveis com os limites aplicáveis. Quando a identidade ou a resposta da impureza influencia a decisão, um padrão de referência adequado fortalece o resultado.
Além de atender às exigências regulatórias, essa abordagem permite acompanhar a consistência do processo, compreender mudanças observadas na estabilidade e reduzir incertezas durante o desenvolvimento do medicamento.
