A Anvisa criou, em 2020, um um programa específico para investigações aprofundadas sobre a presença de impurezas do tipo nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos e fármacos.
O Programa Especial de Monitoramento de Nitrosaminas em Medicamentos começou em setembro de 2020, em parceria com o Instituto Nacional de Controle de Qualidade (INCQS/FioCruz).
O objetivo é proteger a saúde pública e garantir a segurança de medicamentos para uso humano, uma vez que após a detecção de nitrosaminas em medicamentos foi gerado um alerta global sobre ser potencialmente carcinogênico para humanos.
Que tal saber mais sobre esses compostos orgânicos e descobrir qual o padrão de referência para detectar nitrosaminas? Continue a leitura!
O que são nitrosaminas?
Nitrosaminas são compostos orgânicos derivados de aminas secundárias caracterizadas pela presença do grupo N-nitroso em suas estruturas químicas, podendo ser estruturas alifáticas ou aromáticas.
Esses compostos são formados a partir da reação de uma amina secundária ou terciária com o ácido nitroso, sendo estudados há anos devido aos potenciais riscos tóxicos que apresentam para várias espécies de animais.
Os principais precursores das nitrosaminas são os nitritos e as aminas secundárias, sendo que esses compostos estão presentes em vários produtos como alimentos, bebidas, cosméticos e medicamentos, os quais estando dentro dos seus limites de aceitação, oferecem e representam baixos riscos de agravo à saúde.
Descoberta de nitrosaminas em medicamentos
As nitrosaminas foram identificadas pela primeira vez em medicamentos utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, conhecidos como “sartanas”.
O primeiro composto detectado foi a N-nitrosodimetilamina (NDMA) em medicamentos que tinham como princípio ativo a valsartana.
Logo depois, outros compostos foram identificados nos outros medicamentos dessa classe contendo candesartana, losartana, olmesartana e irbesartana, como o N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) e ácido N-nitroso—N-metil-4-aminobutírico (NMBA).
Após a primeira descoberta das impurezas de nitrosaminas nesses medicamentos, houve o recolhimento de todos os lotes que tiveram a presença desses compostos confirmados.
A seguir houve uma grande revisão regulatória aconteceu envolvendo a ANVISA, o FDA (agência regulatória dos Estados Unidos), EMA (agência regulatória da União Europeia), agências regulatórias da América Latina, entre outros, com o objetivo de identificar e monitorar novas impurezas que pudessem estar nos Produtos Farmacêuticos Ativos (IFAs) ou no produto acabado.
Impurezas de nitrosaminas
Uma impureza farmacêutica é classificada como qualquer outro componente presente no produto farmacêutico, que não seja o IFA nem os seus excipientes.
Impurezas de nitrosaminas já foram encontrados em outros medicamentos, como na ranitidina e nizatidina, que são fármacos que atuam nos receptores H2 da histamina, utilizados no tratamento de úlceras gástricas, além de esofagites causadas por refluxo; e metformina, medicamento bastante utilizado pela população que possui diabetes do tipo 2.
O que orienta a RDC 283
A RDC 283, de 17 de maio de 2019 é direcionada a investigação, controle e eliminação das impurezas de nitrosaminas com potencial carcinogênico, a partir de normas que devem ser aplicadas no processo produtivo de medicamentos.
A RDC trata das impurezas NDMA, NDEA, NDIPA, NMBA e NEIPA, contudo, outras impurezas de nitrosaminas também devem ser monitoradas.
A Agência Internacional de Pesquisa em Câncer classificou várias impurezas de nitrosaminas baseados na sua potencialidade carcinogênica nos humanos.
A classificação é separada por grupos:
- Grupo 1: neste grupo estão as nitrosaminas “carcinogênicas para humanos”, as quais já possuem evidências suficientes para saber sua toxicidade;
- Grupo 2A: no grupo 2A estão as nitrosaminas “prováveis carcinogênicas”, as quais possuem evidências limitadas em humanos, contudo, evidências suficientes em experimentos com animais;
- Grupo 2B: no grupo 2B estão agrupadas as nitrosaminas “possíveis carcinogênicas”, pois possuem estudos limitados tanto em humanos quanto em animais;
- Grupo 3: no grupo 3 estão os compostos “sem classificação quanto sua carcinogenicidade”, as quais não possuem dados suficientes quanto ao seu potencial carcinogênico tanto em humanos quanto em animais.
A presença desses compostos em medicamentos associado ao seu potencial tóxico torna necessário que se tenha um controle e monitoramento a partir de metodologias analíticas que permitam sua quantificação.
Vários métodos analíticos foram desenvolvidos e validados com a finalidade de quantificar as nitrosaminas em amostras, principalmente em quantidades traços.
Os mais utilizados, por fornecerem alta sensibilidade são: Espectrometria de Massas de Alta Resolução (HRMS), Cromatografia Gasosa acoplado a espectrometria de massas (CG-MS) e Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplado a espectrometria de massas (LC-MS).
Causas para a presença de impurezas de nitrosaminas em IFAs ou medicamentos
Algumas causas de presença de impurezas de nitrosaminas nos IFAs e/ou medicamentos são:
- degradação do fármaco por fatores químicos e/ou físicos;
- matéria-prima e/ou composto de partida de síntese do fármaco contaminado;
- processo de contaminação cruzada entre dois processos de fabricação;
- utilização de solventes e catalisadores na produção do medicamento que favoreça a formação de nitrosaminas ou solventes contaminados;
- reação entre excipiente ou fármaco com a embalagem primária do medicamento.
Padrão de referência para detectar nitrosaminas
A Modum Tech disponibiliza o padrão de referência para detectar N-nitrosodimetilamina (NDMA) em medicamentos e substâncias.
Essa solução analítica de qualidade é essencial para a análise de medicamentos quanto à possível presença de nitrosaminas.
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