O conhecimento da presença de N-nitrosaminas em produtos de consumo humano é de longa data e tem preocupado cientistas ao redor do mundo há cerca de cinco décadas, por causa de suas propriedades mutagênicas, genotóxicas e potencialmente carcinogênicas.
Por isso, é essencial que se esteja atento e familiarizado aos cenários regulatórios, limites toxicológicos globais para o combate das nitrosaminas, às fontes de contaminação e à adoção de métodos analíticos adequados.
No artigo de hoje, fizemos um apanhado de todos esses pontos importantes sobre as N-nitrosaminas. Aproveite e leitura e fique bem informado!
O que são as N-nitrosaminas?
As N-nitrosaminas ou, como são comumente chamadas, nitrosaminas, são substâncias que possuem grande foco de estudo nos últimos anos, principalmente estudos relacionados a sua toxicidade, uma vez que na década de 50 foram identificados danos hepáticos em animais a partir da N-nitrosodimetilamina.
Estes compostos são derivados de uma reação entre um grupo nitroso e um grupo amina, -NO e -NH2, respectivamente, ou seja, formados por um série de nitrogênios secundários e um agente nitrosante, sendo sintetizadas principalmente a partir do ácido nitroso e aminas secundárias.
A fórmula estrutural das nitrosaminas
A fórmula estrutural comum das nitrosaminas consistem em R1-R2-N-N=O, na qual R1 e R2 podem ser grupos alquilas e arilas, e suas propriedades físico-químicas dependem principalmente destes radicais que estão ligados no átomo de nitrogênio.
Formas encontradas de nitrosaminas
As nitrosaminas podem ser encontradas nos três estados da matéria: sólido, líquido ou gasoso, e possuem caráter carcinogênico, teratogênico e mutagênico já comprovada, apesar disso, é necessário que haja uma ativação metabólica para que o potencial carcinogênico seja expressado.
Estas substâncias possuem estabilidade em meios neutros e fortemente básicos, o que torna sua degradação bastante difícil de ser realizada. Uma forma de decompor as nitrosaminas é a partir da radiação ultravioleta levando a formação de grupamento aldeído, nitrogênio e óxido nitroso ou, ainda, aminas e ácido nitroso.
O ingrediente farmacêutico ativo (IFA), ou mais de um, é a substância que dá a característica farmacêutica/terapêutica de um medicamento, de forma simplificada, é um determinado IFA que faz com o medicamento funcione, devendo ser utilizados na produção de medicamentos novos, inovadores, genéricos e similares, para que este seja caracterizado como um medicamento.
Para que seja assegurada a qualidade, segurança e eficácia de um medicamento, a pureza do IFA é um ponto crucial na produção de um medicamento.
A toxicidade das nitrosaminas
As nitrosaminas, apesar de serem potenciais tóxicos, estão presentes em diversos locais, entretanto, em concentrações que não apresentam grandes riscos à saúde humana.
As principais formas de contato com essas substâncias são: ingestão de alimentos que possam estar contaminados, uso de produtos farmacêuticos que apresentam traços de nitrosaminas e, ainda, em cosméticos e no ambiente (forma exógena).
A forma endógena é quando ocorre uma reação no nosso organismo e assim as nitrosaminas são formadas internamente pelo organismo.
A identificação das nitrosaminas em medicamentos
As agências reguladoras, em 2018, ficaram cientes que as nitrosaminas estavam presentes em níveis acima do seguro em medicamentos, em IFAs utilizados na produção dos medicamentos sartanas (antagonistas dos receptores de angiotensina II).
A primeira substância a ser identificada nestes medicamentos foi a N-nitrosodimetilamina (NDMA) que possuíam como IFA a valsartana e, logo depois, os outros medicamentos com princípio ativo candesartana, losartana, olmesartana, entre outros, apresentam as nitrosaminas N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) e ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA), confirmando que os IFAs da classe dos sartanas possuíam compostos potencialmente tóxicos acima do permitido.
Além disso, outras impurezas de nitrosaminas já foram identificadas em outros medicamentos, como nos fármacos que atuam nos receptores H2 da histamina. Em 2019, a RDC 283 foi criada como forma de direcionar a investigação, controle e eliminação das impurezas de nitrosaminas, empregando normas que devem ser aplicadas já no processo produtivo dos medicamentos.
Limites aceitáveis de nitrosaminas em medicamentos
A ANIVSA determinou os limites de aceitabilidade dos níveis de nitrosamina em medicamentos, baseado nas orientações disponibilizadas no guia ICH M7, sendo provenientes de estudos carcinogênicos considerando um risco de 1:100.000 de carcinogenicidade.
Diariamente os níveis de ingestão considerados seguros destes compostos compreendem uma faixa ampla de 26,5 – 96,0 ng/dia, sendo que o menor valor corresponde cinco nitrosaminas (NDEA, EIPNA, DIPNA, MeNP e NDBA), as tornando as mais tóxicas, visto que sua ingestão permitida é menor que as outras, como NDMA e NMBA que permite até 96 ng a cada dia.
As nitrosaminas não são capazes de acumular no organismo, no entanto, sofrem um processo de biotransformação, que a partir de ativação metabólica pode causar mutagenicidade e carcinogenicidade.
A química envolvida por trás disso é complexa, mas de forma reduzida o que acontece?
De acordo com Douglas dos Santos Porto*, “uma hidroxilação do carbono do grupo alquila é catalisado por duas enzimas do citocromo p450 que leva a formação de um aldeído ou cetona e uma nitrosamina primária. Essa, é bastante instável, e assim sofre um tautomerização que dá origem a um íon diazônio que, por fim, ao se decompor levam a formação de carbocátions, que são espécies positivamente carregadas e eletrofílicas que são capazes de alquilar nucleófilos do DNA, RNA e proteínas, consequentemente levando a indução de tumores“.
Como reduzir os riscos de contaminação
Como forma de reduzir os riscos de contaminação dos IFAs por nitrosaminas, a FDA destaca a utilização de agentes antioxidantes, como ácido ascórbico ou alfa-tocoferol, como excipiente, permitindo que a formação destes compostos seja bastante reduzidos, além disso, a utilização de antioxidantes pode trazer alguns benefícios como estabilizante na formulação final do medicamento.
Ainda, diversas formas de identificar as nitrosaminas nos IFAs podem ser empregados, como as metodologias analíticas que possuem sensibilidade e seletividade adequadas para identificação destes compostos, tornando o risco de contaminação de medicamentos por nitrosaminas menor, desde que as análises sejam feitas de forma correta, apresentando segurança nos resultados.
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*Douglas dos Santos Porto é graduado em Farmácia pela Unipampa e Mestrando no Programa de Pós-Graduação em Farmácia – Laboratório de Farmacotécnica e Cosmetologia – Centro de Ciências da Saúde (CCS)Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
