A presença de solventes residuais em produtos farmacêuticos é uma preocupação crítica tanto do ponto de vista da segurança do paciente quanto da conformidade regulatória.
Esses solventes, remanescentes do processo de fabricação, devem ser monitorados com precisão para garantir que estejam dentro dos limites aceitáveis estabelecidos por normas internacionais, como a Farmacopeia Europeia e o guia ICH Q3C.
Nesse contexto, a cromatografia gasosa (CG) é uma técnica amplamente empregada na análise de compostos orgânicos voláteis, especialmente no controle de qualidade da indústria farmacêutica, onde exerce papel essencial no monitoramento de solventes residuais.
O que são solventes residuais?
Solventes residuais são impurezas orgânicas voláteis que permanecem nos insumos ou produtos finais após etapas como síntese química, purificação ou formulação. Seu controle é essencial na indústria farmacêutica, não apenas para atender exigências regulatórias, mas também para garantir a segurança do paciente e a integridade do produto.
De onde surgem os solventes residuais?
Os solventes orgânicos são amplamente utilizados na indústria farmacêutica, em diversas etapas do processo produtivo, como síntese, extração, purificação, cristalização e formulação.
Após essas etapas, é comum que quantidades residuais desses solventes permaneçam nos produtos intermediários ou finais. A presença de solventes residuais é indesejada por motivos de segurança, já que muitos deles apresentam toxicidade aguda ou crônica, além de poderem comprometer a estabilidade e a eficácia do medicamento.
Por esse motivo, sua presença deve ser rigorosamente monitorada e mantida dentro de limites seguros estabelecidos por legislações e guias internacionais.
A classificação dos solventes residuais conforme a ICH Q3C
O principal referencial normativo nesse contexto é a diretriz ICH Q3C (Impurezas: Solventes Residuais), que classifica os solventes em três categorias com base em seu risco toxicológico.
Classe 1
A Classe 1 engloba solventes que devem ser evitados, devido ao seu potencial cancerígeno ou à toxicidade ambiental significativa, como o benzeno e o tetracloreto de carbono.
Classe 2
A Classe 2 inclui solventes que devem ser limitados devido a toxicidades específicas, como metanol, acetonitrila, tolueno e diclorometano.
Classe 3
Já a Classe 3 compreende solventes com toxicidade relativamente baixa, geralmente permitidos em concentrações mais elevadas, como etanol, acetona e isopropanol.
O monitoramento dos solventes residuais
A cromatografia gasosa é a técnica recomendada para o monitoramento desses solventes porque combina alta resolução, baixo limite de detecção e rapidez na análise.
A abordagem mais comum para a quantificação de solventes residuais é a CG acoplada à amostragem por headspace, método no qual a amostra sólida ou líquida é aquecida em frascos hermeticamente fechados, permitindo que os solventes voláteis se difundam para a fase gasosa. Essa fração gasosa é então injetada no cromatógrafo, evitando a introdução direta da matriz no sistema, o que contribui para maior durabilidade da coluna e do detector, além de reduzir interferências.
Entre os detectores mais utilizados, destaca-se o detector de ionização por chama (FID), que apresenta alta sensibilidade para compostos orgânicos voláteis e ampla faixa linear de resposta. Outros detectores, como o detector por captura de elétrons (ECD) ou por condutividade térmica (TCD), podem ser empregados em casos específicos, dependendo das características dos analitos-alvo.
A escolha da coluna também é um fator crítico. Colunas capilares de fase apolar, como as de polidimetilsiloxano, são indicadas para a separação de solventes não polares, enquanto fases polares são usadas quando há necessidade de separar compostos com interações dipolares ou de hidrogênio.
A preparação da amostra para análise por CG-headspace envolve a escolha do diluente apropriado, que deve ser capaz de dissolver a amostra sem interferir nos solventes a serem analisados. Com frequência, utilizam-se solventes como dimetilsulfóxido (DMSO), água ou N,N-dimetilacetamida, que apresentam baixa volatilidade e compatibilidade com a técnica.
A validação do método é uma exigência regulatória e deve seguir os parâmetros definidos no guia ICH Q2(R1), abrangendo especificidade, linearidade, exatidão, precisão, limites de detecção e quantificação, robustez e faixa de trabalho. Em geral, são usados padrões externos ou internos para quantificação, sendo os padrões internos particularmente úteis para corrigir variações na injeção ou volatilização dos solventes.
Apesar das vantagens, a técnica exige atenção a alguns aspectos críticos. É fundamental garantir a integridade do sistema cromatográfico, evitando contaminações cruzadas, que podem ocorrer devido à presença de solventes nos laboratórios ou no próprio sistema de amostragem.
Também é necessário verificar se os solventes presentes na formulação do produto não interferem com a quantificação dos solventes residuais de interesse. Por isso, a escolha criteriosa de parâmetros cromatográficos é essencial para garantir a especificidade do método.
A CG para solventes residuais também tem sido objeto de avanços tecnológicos, com a automação dos sistemas de headspace, integração com sistemas de dados robustos e o uso de colunas com elevada eficiência. Esses avanços contribuem para maior reprodutibilidade e produtividade nos laboratórios de controle de qualidade.
Em algumas situações, como no desenvolvimento de novas rotas sintéticas, a técnica pode ser usada de forma exploratória para identificar solventes presentes em níveis desconhecidos, fornecendo dados valiosos para a definição de estratégias de purificação ou substituição de solventes mais tóxicos.
O uso da cromatografia gasosa
A cromatografia gasosa é uma ferramenta indispensável no controle de solventes residuais, garantindo a conformidade com padrões internacionais de segurança e qualidade.
Sua aplicação adequada permite assegurar que os medicamentos disponibilizados à população estejam livres de níveis inaceitáveis de impurezas voláteis, protegendo a saúde dos pacientes e atendendo aos requisitos regulatórios. A robustez, sensibilidade e especificidade da técnica, aliadas à sua compatibilidade com métodos automatizados, consolidam a CG como a escolha técnica mais confiável para esse tipo de monitoramento analítico.
Em geral, a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) não é a técnica ideal para o monitoramento de solventes residuais, embora em casos muito específicos ela possa ser utilizada.
A razão principal é que os solventes residuais são compostos orgânicos voláteis e de baixa massa molar, características que os tornam mais adequadamente analisados por cromatografia gasosa (CG), especialmente com detecção por ionização em chama (FID) ou por amostragem do tipo headspace. A CG oferece melhor sensibilidade, seletividade e resolução para esse tipo de composto, além de lidar melhor com a matriz da amostra, sem introduzir diretamente o sólido ou líquido no sistema (no caso do headspace).
Entretanto, há situações pontuais em que a HPLC pode ser empregada para solventes, como:
- Quando o solvente residual apresenta baixa volatilidade e/ou alto peso molecular, dificultando sua detecção em CG;
- Quando o solvente ou subproduto é polar ou forma produtos estáveis detectáveis por UV ou por detectores de índice de refração.;
- Em contextos de pesquisa ou estudos preliminares, em que se pretende avaliar a presença indireta de solventes por meio de subprodutos ou marcadores.
Mesmo assim, a sensibilidade da HPLC para detectar pequenas concentrações de solventes voláteis é limitada, especialmente porque a maioria dos solventes orgânicos não possui cromóforo (grupo que absorve no UV-visível), o que inviabiliza a detecção por UV — o detector mais comum na HPLC.
Por esses motivos, os guias regulatórios, como o ICH Q3C, recomendam fortemente o uso de cromatografia gasosa para análise de solventes residuais. A HPLC é amplamente utilizada para o monitoramento de impurezas não voláteis, substâncias relacionadas e produtos de degradação, mas não é tecnicamente adequada nem aceita como principal técnica para solventes voláteis residuais em produtos farmacêuticos.
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