Os padrões de referência são elementos importantes para a indústria farmacêutica, alimentícia e outras.
Isso porque eles fornecem garantia aos diversos processos farmacêuticos, como desenvolvimento, validação, controle de qualidade, equivalência etc.
No entanto, muitos profissionais ainda não sabem exatamente como esses componentes são fabricados, sua real aplicação, quais exigências devem atender e muitas outras informações importantes.
Por isso, elaboramos este guia completo sobre o tema. Confira!
O que é um padrão de referência
Um padrão de referência é uma substância utilizada para avaliar a conformidade dos medicamentos e insumos farmacêuticos utilizados na indústria farmacêutica, assegurando o controle de qualidade que são exigidos pelos órgãos regulamentadores.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), um padrão de referência pode ser definido como: “um material autenticado e uniforme que se destina ao uso em testes químicos e físicos, nos quais as suas propriedades são comparadas com aqueles do produto sob exame e que possui grau de pureza adequado para seu uso pretendido”.
Simplificadamente, um padrão de referência é um material altamente caracterizado e adequado utilizado para testar a identidade, qualidade e pureza de substâncias para uso farmacêutico e medicamentos.
De acordo com a sua proposta de uso, os padrões de referência podem receber duas classificações:
- Padrões de ensaio: que são os materiais de referência que tem como a finalidade a determinação da pureza e potência de um ativo farmacêutico utilizado em determinada forma farmacêutica, e ainda de seus sais;
- Padrões de impurezas: são os padrões de referência utilizados como a forma de identificar as possíveis impurezas que podem estar presentes nos medicamentos. Um padrão de impureza pode ser um produto de degradação proveniente da molécula do ativo ou excipiente ou ainda podem ser substâncias formadas no processo de síntese do fármaco, e assim recebe a denominação de “impureza de síntese”.
Ou seja, um padrão de impureza é empregado para a identificação de substâncias que podem ser formadas pela interação/reação química do fármaco e ou excipiente gerando outra substância, enquanto os padrões de ensaios são especificamente utilizados na identificação e quantificação do fármaco intacto, sem ter sofrido qualquer processo de degradação.
Padrão de referência x padrão analítico x material de referência x substância química de referência: no que diferem?
Um padrão de referência pode ser conhecido e definido como:
- padrão analítico;
- material de referência
- substância química de referência
Ou seja, todos esses termos podem ser empregados para definir um padrão de referência. Estes materiais podem ser utilizados também na identificação e quantificação de substâncias específicas no desenvolvimento e validação de metodologias analíticas, na área de P&D, controle de qualidade, e em outras áreas e etapas no segmento de indústrias farmacêuticas.
Mas quais são as aplicações destes materiais?
Os materiais de referência devem possuir estrutura e pureza adequadas e comprovadas, atender exigências sanitárias, seguir as boas práticas de fabricação e não possuir a presença de impurezas.
O seu uso pode ser para:
- identificar e quantificar produtos de degradação;
- identificar e quantificar compostos relacionados ao medicamento ou substância em análise;
- determinar a potência de ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) e sais.
Quais os tipos de padrões de referência?
Existem dois tipos de padrões que podem ser encontrados para utilização das análises. Os padrões primários e os padrões secundários.
O padrão primário pode ser definido como um composto (ou um reagente) de alta pureza, passível de ser pesado e ser utilizado de forma direta nas análises de identificação e quantificação.
As características que os padrões primários devem possuir são:
- grau de pureza maior que 99,9%;
- deve ser de fácil obtenção, purificação e dessecação;
- deve possui estabilidade atmosférica;
- não ser higroscópico ou eflorescente;
- deve possuir alta solubilidade em solventes previamente estabelecidos;
- possui massa molar elevada;
- deve ser um composto sólido e ainda possuir um processo analítico validade, documentado de forma precisa e exata.
O padrão secundário possui como definição um composto ou substância que possui sua concentração, ou seja, grau de pureza, a partir de uma análise química.
Os padrões secundários, dependendo da situação, podem possuir um grau menor de pureza quando comparado com os padrões primários, e são comumente utilizados devido a fatores como custo e/ou dificuldade na aquisição de padrões primários.
Para que os padrões secundários sejam produzidos no laboratório, a indústria deve possuir uma metodologia básica de análise disponível e realizar estudos de estabilidade, principalmente relacionado à degradação da molécula e possível formação de impurezas com concentrações maiores que o permitido pelos órgãos regulamentadores.
Ainda, os padrões secundários não precisam de processo de produção e controle de forma rigorosa, quando comparado com os padrões primários, sendo outro motivo de escolha de produção e emprego.
O que é um branco analítico?
Para uma eficiente, segura e análise química de qualidade, também é necessário empregar outro tipo de substância, principalmente no controle de qualidade das indústrias, que é o branco analítico.
O branco analítico consiste em uma solução que mede a resposta instrumental de um procedimento analítico para impureza ou espécies que interferem em reagentes e na obtenção de resultados confiáveis.
O branco, em algumas situações, pode ser composto somente por um solvente puro, e em outros casos, composto por reagentes, solventes e/outros compostos que estão no processo de preparo da amostra, que não seja o analito de interesse de quantificação e identificação.
Para isso, a preparação do branco analítico deve ser feita da mesma forma da preparação da amostra, sendo assim, todos os solventes e componentes utilizados (com exceção do analito de interesse) devem ser preparado e adicionados de forma e proporções iguais, formando a solução desejada.
Assim como os padrões de referência, os brancos analíticos também podem ser divididos em classes, os quais são quatro:
- branco de calibração: que é empregado na medição a quantidade de sinal provocado pela matriz;
- branco de reagente: solução preparada e empregada com todos os reagentes e solventes que são utilizados para preparar a amostra, sem adição do analito. em certas ocasiões, o branco de reagente pode ser empregado como um branco de calibração;
- branco de método: é uma amostra sintética em que não há a presença do analito ou que contém o analito, mas como contaminante, a partir de uma etapa do preparo da amostra;
- branco de campo: substância que é parecida com o branco de método, o qual foi exposto ao local e procedimentos de amostragem.
De forma prática, a função do branco analítico é necessário para que ocorra uma análise quantitativa de qualidade, além de servir como uma fundamental forma de controle de qualidade interno da indústria e do setor de trabalho, permitindo a avaliação da presença do analito e/ou outros contaminantes, como produtos de degradação.
Outras funções do branco analítico que podem ser citadas são:
- ajustar o ponto zero de uma curva de calibração;
- detectar contaminações de amostras analisadas anteriormente;
- detectar contaminações provenientes da manipulação de campo;
- estabelecer uma linha de base de um equipamento.
Normas reguladoras de padrões de referência
A Organização Internacional para Padronização, do inglês: “Internacional Organization for Standard” (ISO) foi criada com a finalidade de desenvolver e promover normas que possam e que devem ser atendidas em indústrias, empresas, entre outros, em todos os países do mundo, que foi criada em 1947.
A ISO no Brasil é representada pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) e tem como finalidade e objetivo aprovar normas internacionais no ambiente técnico, sejam essas normas de procedimentos, de processos e tudo que seja relacionado a normalidade técnica.
Mas por que isso é importante? Um padrão de referência, assim como todas as outras substâncias e reagentes utilizados na produção técnica deve seguir as normas descritas em suas ISO específicas. Duas ISO estão diretamente relacionadas a padrões de referência: A ISO 17034 e a ISO 17025.
A ISO 17034
A ISO 17034 regulamenta os padrões ou materiais de referência e estabelece que para cumprir os requisitos relacionados à produção de materiais de referência, é necessário que a documentação que se refere a ISO 17025 seja previamente validada.
Essa ISO mencionada é específica para fornecer uma estrutura regulatória para os produtores do material de referência. Qualquer proposta de contrato ou pedido que esteja relacionado com a produção do material de referência deve ser avaliada de forma crítica, permitindo a garantia de que os requisitos exigidos do padrão de referência e seus materiais estejam bem definidos, documentados e sejam de fácil entendimento.
Neste documento e avaliado deve constar avaliação de produções anteriores do padrão de referência ou a organização de programas para caracterização de amostras, sendo obrigatória descrever qualquer modificação que ocorra na etapa de produção, discussões com os clientes e o detalhe do trabalho subcontratação, caso isso ocorra.
Além disso, a ISO 17034 regulamenta e estabelece as normas para a produção de padrões de referência de dois ingredientes farmacêuticos ativos, possuindo um certificado de análise bastante detalhado, o qual inclui técnicas qualitativas.
A ISO 17025
A ISO 17025 regulamenta a competência dos laboratórios de ensaio e calibração.
Esta norma descreve que os equipamentos e demais materiais podem afetar de forma significativa a qualidade da produção do padrão de referência, devendo estes serem selecionados a partir de procedimentos específicos e validados, ou seja, os laboratórios devem estar com essa a ISO 17025 em acordo, fornecendo assim confiança em seus processos de produção e garantindo de forma competente que seus resultados possuem validade adequada.
Existem três atividades laboratoriais principais que a ISO 17025 leva em consideração para padronização e normatização:
- calibração: este procedimento garante que haja confiabilidade e validade no laboratório. refere-se aos ajustes dos equipamentos de acordo com uma grandeza padrão;
- ensaio: o procedimento de ensaio é referente às técnicas e procedimentos de medição que comprovam os requisitos técnicos de um produto ou material;
- amostragem: é o procedimento realizado a partir da coleta adequada das amostras para que neste seja realizado os ensaios de condições ideais.
O setor de controle de qualidade possui como finalidade conhecer todos os profissionais e processos envolvidos nas etapas de produção e fabricação de determinados produtos, como por exemplo, os medicamentos.
Este setor deve englobar e supervisionar o cumprimento de todos os requisitos de qualidade especificados na legislação, principalmente aqueles que possam influenciar diretamente na segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, e para que isso ocorra, essencialmente na etapa de determinação de teor do fármaco na forma farmacêutica, o uso de padrões de referência possui um papel fundamental.
A avaliação do cumprimento de todas as ISO garante que o cliente adquira um produto que apresente todas as suas especificações técnicas necessárias para que seja comercializado, permitindo a obtenção de respostas de análises de forma confiável.
Materiais de referência certificados
Há também os materiais de referência certificados, que desempenham importante função dentro dos laboratórios como na avaliação do desempenho de métodos analíticos, controle de qualidade das medições de forma precisa e exata, validação de métodos analíticos, ainda são usados na calibração, checagem de equipamentos e rastreabilidade metrológica.
Esses materiais auxiliam na obtenção de resultados quantitativos e qualitativos de determinada etapa analítica, objetivando sempre a confiabilidade dos seus resultados.
O ponto negativo é que não são encontrados materiais de referência certificados para todo o tipo de análise que ocorre dentro de um laboratório ou indústria, sendo eles comumente aplicados somente para as metodologias analíticas que são de uso rotineiro e com número reduzido de matrizes, já que esses materiais são de alto custo e os tempos de análises podem ser considerados extensos.
Mas como são produzidos os materiais de referência certificados? Suas etapas consistem em: preparo do material, envasamento da amostra (com verificação da homogeneidade no frasco), estabelecimento da estabilidade (garantindo que o material se mantenha estável e íntegro, durante a estocagem até a certificação dos valores atribuídos às propriedades do material).
Etapas para a solicitação do serviço de obtenção do material de referência
- solicitação do material de referência: as solicitações para obtenção de um material de referência podem ser efetuadas pela internet, onde um Guia de Recolhimento da União (GRU) que deve ser pago antes da disponibilização do material de referência e de acordo com o regulamento do ICMS, o comprador é responsável por emitir uma Nota Fiscal de Entrada (que deve ser apresentado na retirada do material). É necessária uma documentação para dados cadastrais (Razão Social, CNPJ/CPF, Inscrição Estadual, Contato, Telefone, E-mail e Endereço);
- retirada do material: quando é confirmado o pagamento do GRU, é enviado ao comprador um aviso de disponibilidade de coleta e o representante da transportadora ou do cliente deve apresentar na retirada do material: aviso de disponibilidade enviado pelo Inmetro e a nota fiscal de entrada.
Esperamos que tenha gostado deste guia definitivo sobre padrões de referência. E lembre-se: precisa de padrões de referência, a Modum Tech em parceria com a Clearsynth, disponibiliza o padrão para atender sua demanda.
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