A detecção e quantificação de impurezas em fármacos é uma etapa essencial no controle de qualidade e na garantia da segurança e eficácia dos medicamentos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), alinhada às diretrizes internacionais como as do ICH (International Council for Harmonisation), estabelece exigências rigorosas para a identificação, quantificação e controle de impurezas em substâncias ativas e produtos farmacêuticos.
Entre as técnicas analíticas mais empregadas para essa finalidade, a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC – High Performance Liquid Chromatography) se destaca por sua sensibilidade, seletividade e versatilidade.
Saiba mais sobre isso no post de hoje!
O que são impurezas em fármacos?
Impurezas em fármacos são quaisquer componentes presentes além da substância ativa propriamente dita. Elas podem surgir em diversas etapas: durante a síntese química (impurezas orgânicas ou inorgânicas), no armazenamento (produtos de degradação), ou mesmo serem provenientes de solventes residuais, reagentes ou catalisadores.
Essas impurezas podem comprometer a qualidade do medicamento, causar efeitos adversos em pacientes, ou interferir na eficácia terapêutica. Portanto, sua detecção e controle são mandatórios para garantir a segurança dos produtos farmacêuticos.
Classificação das impurezas segundo a ANVISA
A ANVISA segue as diretrizes ICH, especialmente os guias Q3A (impurezas em substâncias ativas) e Q3B (impurezas em produtos acabados). As impurezas podem ser classificadas como:
- impurezas orgânicas: subprodutos de síntese, intermediários ou produtos de degradação;
- impurezas inorgânicas: sais inorgânicos, catalisadores metálicos, reagentes;
- solventes residuais: solventes orgânicos utilizados na síntese;
- produtos de degradação: originados pela decomposição do fármaco em condições adversas (luz, calor, umidade, pH).
O limite de identificação e qualificação das impurezas depende da dose diária máxima do fármaco. Em geral, para uma dose inferior a 2 g/dia, impurezas presentes acima de 0,10% devem ser identificadas, e aquelas acima de 0,15% devem ser qualificadas toxicologicamente.
A importância da HPLC na detecção de impurezas
A HPLC é uma técnica amplamente utilizada na indústria farmacêutica pela sua alta resolução, capacidade de separação e aplicabilidade em diversos tipos de compostos, sejam eles polares, apolares, ácidos, básicos ou neutros. A técnica permite detectar impurezas em níveis traço (partes por milhão), o que é fundamental para atender aos limites rigorosos estabelecidos por normas regulatórias.
Além disso, a HPLC é extremamente versátil, permitindo a detecção de impurezas através de diferentes modos de separação: fase reversa (mais comum), fase normal, troca iônica, exclusão por tamanho, entre outros. Detectores como UV-Vis, DAD (arranjo de diodos), fluorescência e MS (espectrometria de massas) podem ser acoplados para melhorar a sensibilidade e fornecer informações estruturais sobre as impurezas.
O desenvolvimento de métodos de HPLC para detecção de impurezas requer atenção especial à seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção (LOD) e limite de quantificação (LOQ). Segundo a RDC nº 166/2017 da ANVISA, esses parâmetros devem ser validados para garantir a confiabilidade dos resultados.
- seletividade: o método deve ser capaz de separar a substância ativa de todas as impurezas possíveis;
- LOD e LOQ: devem ser suficientemente baixos para detectar e quantificar impurezas dentro dos limites regulatórios;
- linearidade: deve ser demonstrada na faixa de quantificação das impurezas;
- precisão e exatidão: necessárias para garantir a reprodutibilidade e veracidade dos resultados.
Durante o desenvolvimento analítico, também são realizados estudos de força de degradação (forced degradation), em que o fármaco é submetido a condições extremas (luz, calor, ácido, base, oxidação) para avaliar o perfil de degradação e confirmar a seletividade do método.
Requisitos regulatórios da ANVISA
A ANVISA exige que todas as impurezas relevantes sejam detectadas e controladas. Conforme a RDC nº 359/2020 (que substitui a antiga RDC nº 53/2015), para fins de registro de medicamentos, é obrigatória a apresentação de:
- métodos analíticos validados para a detecção e quantificação de impurezas;
- dados de estudos de estabilidade demonstrando o perfil de degradação;
- justificativa de controle das impurezas com base em dados toxicológicos (quando aplicável);
- identificação estrutural das impurezas significativas.
Para produtos genéricos e similares, também é necessário demonstrar que o perfil de impurezas está de acordo com o medicamento de referência. Em casos de impurezas novas ou desconhecidas, deve-se realizar uma avaliação de risco toxicológico, podendo incluir estudos in silico, in vitro ou in vivo, conforme o caso.
A detecção de impurezas em fármacos por HPLC é uma exigência essencial da ANVISA, alinhada às práticas internacionais de qualidade e segurança. O uso adequado desta técnica permite identificar e quantificar compostos indesejáveis com precisão, garantindo que o medicamento final esteja dentro dos padrões exigidos para uso humano. A correta implementação da HPLC, aliada a métodos bem desenvolvidos e validados, é fundamental para o sucesso no registro e comercialização de produtos farmacêuticos no Brasil.
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